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Lipobay

décembre 2001

L'affaire de la Statine Bayer

Alerte aux médicaments tueurs !

Cet été, la presse a dénoncé les décès et complications provoqués par le traitement anti-cholestérol Bayer. Notre enquête scientifique est claire: la statine, testée sur modèles animaux, fait des ravages chez l'homme. Et pourtant dans Le Monde (22 août) Catherine Vincent affirmait que la barrière animal-homme "s'estompe" et que le modèle animal est indispensable à la recherche.

Bayer, un des piliers historiques de l'industrie pharmaceutique, s'est trouvé du jour au lendemain dans une tempête qui risque de le faire sombrer, ou du moins de ternir son image pour des décennies et va lui coûter des fortunes. Le coupable : la cérivastatine, un anticholestérol dernier cri qui s'était imposé comme un médicament-phare de Bayer, a dû être retiré du marché en catastrophe, suite aux décès de dizaines de patients traités avec cette statine. Ces accidents sont dramatiques, mais la nouvelle est banale : notre Ministre de la Santé, Bernard Kouchner, n'a-il pas reconnu que les effets secondaires de médicaments (dont un bon quart est d'ailleurs sans effet médical avéré) envoient annuellement 1,3 million de Français à l'hôpital et en tuent près de 20 000, soit la quatrième cause de mortalité en France, 2,5 fois le nombre de décès sur la route ? Et encore ces chiffres ne prennent-ils pas en compte les effets secondaires des médicaments au long terme (cancer, affections hépatiques, rénales chroniques...), il faudrait probablement les multiplier par trois ou quatre mais il est difficile d'en apporter la preuve. Une véritable hécatombe, dont le cas de la cérivastatine donne l'occasion d'analyser les causes.

La cérivastatine (un dérivé de la pyridine) inhibe une enzyme qui met en route la synthèse (dans le foie notamment) du cholestérol. Le cholestérol nous est indispensable (il fait partie de la membrane de nos cellules et toutes les hormones stéroïdes en dérivent), mais sa surproduction peut être dangereuse ; dépôt dans les artères, obstruction, problèmes cardiovasculaire etc. Les statines sont des médicaments connus depuis des décennies, mais la cérivastatine fait partie de la dernière génération, active à une dose 100 fois moindre que les statines concurrentes.

Des patients succombent aux médicaments longuement testés sur animaux
Dans les années 90, la cérivastatine a été très minutieusement expérimentée, à l'aide d'instruments et procédés hautement sophistiqués, dans les laboratoires de Bayer et ailleurs, pour en évaluer, sur des cohortes de singes, chiens beagle, cobayes, rats, souris etc., la toxicité (sur les tissus hépatiques et musculaires en particulier), les effets mutagènes et cancérigènes, les effets sur la reproduction (tissus testiculaires), l'opacification du cristallin, les hémorragies gastro-intestinales etc. (1) Résultat : aux doses prescrites, cette statine a le meilleur potentiel pharmacologique et thérapeutique, sans présenter d'effet adverse particulier. Chez ces animaux du moins.

Pourtant chez l'homme la cérivastatine tue. Alors où est la faute ? On a simplement ignoré qu'aucune espèce ne peut servir de modèle biologique pour une autre. Une espèce est définie par son isolement reproductif, lié à l'exclusivité de son patrimoine génétique, qu'elle s'est forgée pour s'adapter à sa niche écologique. Ce patrimoine définit les multiples activités biologiques des individus de l'espèce, qui peuvent être semblables, différentes ou opposées de celles d'une autre espèce, même très voisine. On ne saura avec certitude à quoi s'en tenir qu'en comparant les réponses des deux espèces, ce qui rend le recours au modèle sans intérêt. Se fier au résultat obtenu sur un modèle animal, même "humanisé" par transgénèse, revient donc à faire du consommateur le vrai cobaye, à jouer sa vie à la roulette russe, et à l'évidence le barillet ne manque pas de munitions !

Exposer le patient aux aléas d'un nouveau médicament ?
Faute de pouvoir recourir au modèle animal, faut-il exposer le patient directement aux aléas d'un nouveau médicament, ou bien faut-il renoncer aux progrès au nom du principe de précaution ? La première alternative est inacceptable, et il serait déraisonnable de nous priver de nouveaux médicaments pouvant rendre de grands services, mais à condition d'en évaluer les effets toxiques avec rigueur. Pour la vaste majorité des médicaments, les effets adverses sont initiés au niveau cellulaire, c'est à ce niveau qu'il faut en priorité examiner leur action. La biologie moléculaire et cellulaire humaine moderne nous fournit précisément les concepts et moyens requis à cette fin. Les méthodes toxicologiques basées sur cette biologie apportent les garanties de rigueur, de reproductibilité, de fiabilité inhérentes aux véritables méthodes scientifiques. De plus, elles révèlent souvent le mécanisme d'action du médicament, ce qui permet en particulier d'appréhender ses effets au long terme, de loin les plus dangereux car insidieux.

Reprenons l'exemple de la cérivastatine. Comme la plupart des médicaments, elle ne peut entrer dans nos cellules qu'après avoir été "métabolisée". Cette opération, qui consiste le plus souvent à accrocher un oxygène ou un OH, est effectuée par une famille d'enzymes appelée cytochromes P450 ou CYP. Chez l'homme, il y a plus de 100 CYP différents, chacun spécialisé dans la métabolisation de familles de composés chimiques. Inutile de dire que nos CYP ne sont pas ceux du singe qui ne sont pas ceux du chien, etc. C'est en particulier au niveau des CYP que peuvent se produire les effets croisés toxiques entre médicaments, qui seraient à l'origine d'une partie des accidents observés avec la cérivastatine (2). Les statines sont en effet souvent prescrites à vie, associées avec d'autres abaisseurs du niveau des lipides. Des méthodes précises et rapides sont à disposition pour examiner, sur des cellules hépatiques humaines ou des préparations qui en dérivent, les actions -stimulations ou inhibitions- de combinaisons de médicaments sur les CYP, ce qui permet de proscrire les associations délétères à ce niveau. Et ce n'est là qu'une des très nombreuses méthodes déjà disponibles pour l'évaluation scientifique des risques toxiques des médicaments, voire même des risques liés à des dispositions génétiques particulières d'une personne au moyen de la pharmacogénétique. Bien entendu, les évaluations ne s'arrêteront pas au niveau cellulaire, elles ne s'achèveront qu'après les essais cliniques pour jauger la réponse systémique au médicament.

L'industrie pharmaceutique produit des molécules intéressantes. Cependant, persister à les évaluer par des méthodes archaïques dont l'absence de fiabilité est démontrée est dangereux, pour le patient en premier lieu, mais aussi à terme pour l'entreprise. Elle s'expose à des procédures en indemnisation des victimes, à voir son image de marque écornée (avec les incidences économiques afférentes), à perdre sa compétitivité, etc. Pour retrouver la confiance des patients, le géant Bayer donnera-t-il l'exemple, en s'imposant les procédures d'évaluation de ses médicaments ne tolérant pas de zone d'ombre ?
Claude Reiss

(1) E. von Keutz & G. Schluter, Am. J. Cardiol. (1998) 82, 11J-17J
(2) L.H. Cohen &al., Biopharm. Drug Dispos. (2000) 21 353-364
La Lettre de Pro Anima